Ako se inhibitori MAO i difenhidramin koriste istovremeno, krvni pritisak može znatno pasti, što ugrožava funkcije disanja i centralnog nervnog sistema. Istovremena primena difenhidramina i jedinjenja koja deluju depresivno na centralni nervni sistem može dovesti do potenciranja efekta. U slučaju istovremene primene s antiholinergičkim lekovima, može nastupiti enteroparaliza, koja ugrožava život, retencija urina i akutni skok vrednosti intraokularnog pritiska.