Farmakon - Časopis specijalizovan za apotekarstvo

Nova tehnološka revolucija

Zahvaljujući skorašnjem dešifrovanju ljudskog genoma, biotehnologija će moći da ponudi mnoge nove lekove za bolesti koje do sada nisu imale odgovarajuću terapiju. Od biotehnologije se takođe očekuje da omogući pojavu lekova skrojenih po meri pacijenta (tailor-made medicines), što nije bilo ostvarljivo sa konvencionalnim lekovima

Savremena definicija biotehnologiju opisuje kao primenu naučnih i inženjerskih principa u proizvodnji, uz upotrebu bioloških agenasa. Biotehnologiju su primenjivali još Stari Egipćani, koji su koristeći kvasac usavršili tehniku fermentacije i tako razvili proizvodnju hleba i sira. Čovek je kroz istoriju pokušavao da upravljajući ukrštanjem biljaka, ali i ukrštanjem životinja, dobije varijetete koji daju veći prinos, bolju otpornost na bolesti... što se takođe može smatrati biološkom tehnologijom. Međutim, budući da svaki organizam ima desetine hiljada gena, ova drevna potraga za unapređenjem određene osobine u najvećoj meri bila je stvar nasumičnih pokušaja.

Savremena biotehnologija sve to u korenu menja. Naučnici sada mogu tačno da identifikuju gen odgovoran za određenu osobinu. Tehnikom rekombinovanja DNK ovaj gen može da se izoluje iz organizma i umnoži i ta kopija ugradi u drugi organizam koji će takav gen preneti i na potomstvo, čime će se namerno izazvati ponavljanje jedne osobine, one koja je za čoveka korisna. Procesom genetske modifikacije moguće je podstaći bakterijske ćelije na proizvodnju humanih molekula, a to, zapravo, i jesu biotehnološki lekovi.

Iako je bila predmet kontroverznih rasprava još do pre samo desetak godina, primena genetske modifikacije u proizvodnji humanih farmaceutskih proizvoda danas je široko prihvaćena. Godine 1998. svetska proizvodnja humanog rekombinantnog eritropoetina vredela je 2,4 milijarde evra, iako je na pakovanju moralo biti eksplicitno navedeno da je lek proizveden po metodama genetskog inženjeringa. Danas na pakovanjima tih lekova takve napomene nema i to je dobar primer kako dokazani kvalitet i bezbednost vode do prihvatanja proizvoda. U oblasti ishrane, međutim, još postoje velike rezerve prema genetski modifikovanim životnim namirnicama. U telima Evropske unije i dalje se vodi živa politička debata o dugoročnim ekološkim, ekonomskim i zdravstvenim posledicama genetske modifikacije. Danas u medicini postoje četiri glavne oblasti u kojima se koristi biotehnologija: lekovi, vakcine, dijagnostička sredstva, ćelijska i genska terapija.

Lekovi

Neke bolesti rezultat su činjenice što geni ne proizvode ili ne proizvode dovoljno odgovarajućih proteina ili su ti proteini sa neodgovarajućom konfiguracijom. Biotehnološki lekovi su, u stvari, rekombinantni proteini koji nastaju upotrebom rekombinantne DNK u odgovarajućoj kulturi ćelija, čime se postiže proizvodnja nedostajućeg ili neadekvatnog proteina. Ti lekovi koriste se, između ostalog, u tretmanu anemije (humani rekombinantni eritropoetin), dijabetesa (insulini), hemofilije (faktor koagulacije VIII-a), cistične fibroze, usporenog rasta, leukemije, hepatitisa, nekih genitalnih infekcija, odbacivanja transplantata, kao i u tretmanu mnogih formi kancera.

– Biotehnološki lekovi proizvode se uz pomoć živih organizama, često bakterija, ali i kolonija ćelija sisara, obično tehnologijom rekombinacije DNK. To znači da se ljudski gen odgovoran za proizvodnju određenog proteina u laboratoriji inkorporira u neki bakterijski organizam ili kulturu ćelija. Na taj način ljudski gen postaje deo genetske strukture mikroorganizma koji zatim počinje da proizvodi željeni protein. Tako nastao protein, posle složenog procesa izolovanja i prečišćavanja predstavlja, u stvari, lek. Prednost biotehnoloških lekova jeste to što oni mogu da zamene supstance koje organizam više ne može da stvara, ali i to što njima lečimo, sa većim ili manjim uspehom, i one bolesti za koje hemijski sintetisani lekovi nemaju odgovora, kao što su brojna autoimuna oboljenja i naročito tumori – kaže za Farmakon dr Bojan Trkulja, medical manager u inovativnoj farmaceutskoj kompaniji Roche d.o.o.

Za razliku od klasičnih, nastavlja dr Trkulja, hemijski sintetisanih lekova, biotehnološki lekovi izuzetno su kompleksni i veoma osetljivi na male promene u proizvodnom procesu. Proizvođači kopija biotehnoloških lekova nemaju uvid u originalni molekularni klon koji se koristi u proizvodnji originalnih biotehnoloških lekova, kao ni u tačan proces fermentacije i prečišćavanja.

– Kada uzmemo u obzir da dve nezavisno sintetisane ćelijske linije nikad nisu iste, jasno je da je nemoguće napraviti egzaktnu kopiju biotehnološkog leka. Čak i male, gotovo neprepoznatljive razlike i nečistoće mogu dovesti do ozbiljnih implikacija po zdravlje pacijenata, jer dva leka koja su vrlo slična, ali nisu identična, mogu dovesti do pokretanja različitog imunološkog odgovora, pa otuda kod regulatornih tela sumnja da kopije biotehnoloških lekova mogu delovati na drugačiji način od originala. Zbog toga se i insistira na terminu biosimilar, to jest lek koji je sličan originalnom leku, a ne koristi se termin biogenerika. Posebnu teškoću predstavlja činjenica što su biotehnološki lekovi po svom sastavu proteini, pa su samim tim veoma fragilni (npr. ne mogu se koristiti oralnim već samo parenteralnim putem, jer bi ih u suprotnom enzimi želuca denaturisali pre nego što uopšte ispolje efekat). Dodatni izazov kod tih lekova predstavljaju uslovi čuvanja i transporta, pošto su izuzetno osetljivi na promene temperature i mućkanje – objašnjava dr Trkulja.

Vakcine

Dok konvencionalne vakcine koriste oslabljene ili mrtve forme virusa da bi imuni sistem domaćina aktivirale preko prisustva antigena (proteina na površini virusa), dotle se biotehnološke vakcine sastoje samo od antigena. To je omogućeno genetskim inženjeringom kojim se geni odgovorni za proizvodnju antigena, recimo hepatitisa, ugrađuju u ćelije plesni. Tokom procesa fermentacije svaka ćelija se multiplicira zadržavajući u svom genomu gen odgovoran za proizvodnju antigena hepatitisa. Na taj način dobijen antigen naknadno se prečisti, tako da se vakcina sastoji samo od antigena, a ne i virusa. Takva vakcina ima manje neželjenih dejstava, što je rezultat neunošenja samog virusa u organizam.

– Savremena naučna istraživanja koja uključuju rekombinantnu DNK tehnologiju i genetsko sekvenciranje uticala su na razvoj novih vakcina. Oblast delovanja rekombinantnih vakcina je unutrašnjost ćelije, a ne samo antigenske strukture na njihovoj spoljašnjosti, kao kod tradicionalnih vakcina, dobijenih klasičnim metodama. Nova generacija vakcina, naročito vakcine bazirane na rekombinantnim proteinima i DNK, u prednosti su nad tradicionalnim vakcinama jer su manje reaktogene, ali su, s druge strane, manje imunogene. Pokušaji da se poveća imunogenost povećanjem količine antigena po dozi vakcine neće uvek dovesti do poboljšanja imunog odgovora. S tim u vezi, postoji potreba za efikasnim i bezbednim adjuvansima vakcina. Sa razvojem medicine, naročito na polju DNK vakcina, istraživači su sve više usmereni prema vakcinama protiv raka, melanoma, AIDS-a, influence i drugih bolesti. Od 1980. godine u prometu se našao veliki broj novih vakcina, među kojima i nekoliko rekombinantnih tipova – kaže Olivera Aleksić, predsednica Upravnog odbora Fonda proizvođača inovativnih lekova.

Dijagnostička sredstva

Savremena dijagnostička sredstva omogućavaju brže i preciznije određivanje raznih bioloških parametara, kao i detektovanje mnogobrojnih bolesti zahvaljujući velikoj osetljivosti novih biotehnoloških metoda. Na primer, nova generacija kućnih testova na trudnoću daje tačnije rezultate u mnogo ranijem stadijumu trudnoće nego prethodna generacija testova.

Drugi važan primer je PCR (The Polymerase Chain Reaction) tehnologija. Ta tehnika imitira ćelijsku sposobnost da replikuje određene sekvence DNK, generišući višestruke kopije kroz proces amplifikacije. U kliničkoj praksi, uzorak genetskog materijala od samo jednog trilionitog dela grama može se PCR tehnikom umnožiti tako da dâ dovoljno materijala za kvalitativno i kvantitativno određivanje virusa u uzorku krvi. Zapravo, PCR testovi bili su prvi koji su mogli da odrede tačnu koncentraciju virusa HIV-a u krvi pacijenta. To dalje obezbeđuje ključne informacije o toku bolesti i ukazuje na eventualne potrebe za podešavanjem terapije.
Savremeni testovi zasnovani na biotehnologiji koristeći uzorke krvi u stanju su da dijagnostikuju neke vrste kancera, kao što su kancer prostate ili jajnika, što je nekad bilo nezamislivo bez invazivnih hirurških tehnika.

Ćelijska i genska terapija

U ćelijskoj terapiji nove ćelije uvode se u tkivo da bi se pobedila bolest, pri čemu postupak može biti autologan (pomoću sopstvenih ćelija pacijenta), alogen (pomoću ćelija druge osobe) ili ksenogen (pomoću ćelija životinje). Poznat primer je presađivanje loze krvnih ćelija kod leukemije. Širom sveta, međutim, istraživači rade na uvođenju odgovarajućih loza ćelija u lečenju bolesti srca, povreda kičmene moždine i mozga, mišića, ali i lečenju stanja kao što su gluvoća ili ćelavost.

Genska terapija mogla bi da bude terapija budućnosti u kojoj bi se kao lekovi koristili sami geni kako bi se korigovali nasledni genetski poremećaji ili nepovoljne genetske sklonosti.

U toj terapiji neispravan ili nedostajući gen mogao bi biti jednostavno zamenjen, čime bi se korigovao genetski uzrok poremećaja.

– Budućnost sigurno pripada biotehnološkim lekovima. Već danas je zahvaljujući tehnici rekombinacije DNK teoretski moguće proizvesti praktično svaku biološku supstancu. To nam daje nadu da ćemo u budućnosti moći da pređemo na gensku, pa čak i ćelijsku terapiju, uz fantastičnu mogućnost individualizacije lečenja. To znači da će, umesto odlaska u apoteku po lek, svaki pojedinac imati mogućnost da se samo za njegove potrebe sintetiše poseban biotehnološki lek koji će specifično odgovarati zahtevima baš njegovog organizma – kaže dr Trkulja.

Aktuelno stanje na svetskom tržištu

Velika farmaceutska kompanija, proizvođač inovativnih lekova, u napornoj trci za delom tržišnog kolača u kojoj učestvuju i druge inovativne kuće i proizvođači generičkih lekova, neretko se odlučuje za kupovinu ili ulazak u neku vrstu zajedničkog posla sa biotehnološkom firmom.

Tako je Roche nedavno ponudio 44 milijarde dolara za 44 odsto nedostajućeg vlasništva nad Genentechom, po vrednosti najvećom biotek firmom na berzi. Ovaj primer nikako nije usamljen. Bristol-Myers Squibb ponudio je 4,5 milijardi dolara za 83 odsto vlasništva nad američkom biotehnološkom firmom ImClone. Ranije je, u istom stilu, AstraZeneca kupila MedImmune, a japanski proizvođač Takeda dao 8,8 milijardi dolara za Millennium.

Razlozi za tako velike akvizicije leže, pre svega, u potrebi velikih kompanija da osiguraju nove ideje i nove lekove (često i samo molekule pod radnim nazivima, koji su još uvek u različitim fazama ispitivanja). Za inovativne kompanije naročito je važno da se zaštite od gubitka profita nakon isticanja patentne zaštite originalnog leka, kada generičke kuće brzo preuzimaju veliki deo tržišnog udela. To se u dobroj meri izbegava upravo proizvodnjom biotehnoloških lekova, zbog čega je farmaceutskim gigantima preko potrebna saradnja sa biotehnološkim kućama. Jer, takvi lekovi zbog svog biološkog porekla ne mogu biti kopirani u bukvalnom smislu, tako da ne mogu postojati identični, već samo slični lekovi (biosimilars). Osim toga, zdravstvene vlasti i fondovi zdravstvenog osiguranja razvijenih tržišta još uvek nisu stavili znak jednakosti između inovativnih biotehnoloških lekova i odgovarajućih bioloških sličnih lekova, što znatno usporava primenu ovih drugih na lokalnom nivou.

Konačno, kupovina biotehnoloških firmi sa njihovim proverenim lekovima, umesto firmi sa jeftinijim, ali i potencijalno nedovoljno bezbednim lekovima, jeste pouzdana investicija, jer je očekivano da Američka uprava za hranu i lekove, nakon serije skandala vezanih za bezbednost lekova, pooštri uslove za davanje odobrenja za promet.

Tekst: mr ph. Aleksandar Zeba
Foto: Dragana Đorović